Moderna et Merck annoncent l'ARNm

13 décembre 2022 7h00 HE

L'ARNm-4157/V940, en association avec KEYTRUDA, a démontré une réduction statistiquement significative et cliniquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès par rapport à la monothérapie KEYTRUDA chez les patients atteints de mélanome de stade III/IV présentant un risque élevé de récidive après résection complète

Les résultats sont la première démonstration de l'efficacité d'un traitement expérimental du cancer par ARNm dans un essai clinique randomisé

Les entreprises prévoient de discuter des résultats avec les autorités réglementaires et de lancer une étude de phase 3 sur le mélanome en 2023 et de l'étendre rapidement à d'autres types de tumeurs

CAMBRIDGE, MA et RAHWAY, NJ/ ACCESSWIRE / 13 décembre 2022 / Moderna, Inc. (Nasdaq : MRNA), une société de biotechnologie pionnière dans les thérapies et les vaccins à base d'ARN messager (ARNm), et Merck (NYSE : MRK), connue sous le nom de MSD en dehors des États-Unis et du Canada, ont annoncé aujourd'hui que l'essai de phase 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 de l'ARNm-4157 /V940, un vaccin anticancéreux expérimental personnalisé à base d'ARNm, en association avec KEYTRUDA®, la thérapie anti-PD-1 de Merck, a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative du critère d'évaluation principal de la survie sans récidive (RFS) par rapport au KEYTRUDA seul pour le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome de stade III/IV après résection complète. Le traitement adjuvant par l'ARNm-4157/V940 en association avec KEYTRUDA a réduit le risque de récidive ou de décès de 44 % (HR = 0,56 [IC à 95 %, 0,31-1,08] ; valeur p unilatérale = 0,0266) par rapport au KEYTRUDA seul.

« Les résultats d'aujourd'hui sont très encourageants pour le domaine du traitement du cancer. L'ARNm a été transformateur pour le COVID-19, et maintenant, pour la toute première fois, nous avons démontré le potentiel de l'ARNm à avoir un impact sur les résultats dans un essai clinique randomisé sur le mélanome », a déclaré Stéphane Bancel, président-directeur général de Moderna. « Nous allons commencer des études supplémentaires sur le mélanome et d'autres formes de cancer dans le but d'offrir aux patients des traitements anticancéreux véritablement individualisés. Nous sommes impatients de publier l'ensemble complet de données et de partager les résultats lors d'une prochaine conférence médicale sur l'oncologie, ainsi qu'avec les autorités sanitaires.

« Ces résultats positifs représentent une étape importante dans notre collaboration avec Moderna », a déclaré le Dr Dean Y. Li, président de Merck Research Laboratories. « Au cours des six dernières années, nos équipes ont travaillé en étroite collaboration en combinant nos expertises respectives en ARNm et en immuno-oncologie en mettant l'accent sur l'amélioration des résultats pour les patients atteints de cancer. Nous sommes impatients de faire avancer ce programme dans la prochaine phase de développement.

« Les résultats de cet essai randomisé de phase 2b sont passionnants pour le domaine. Ces données fournissent la première preuve que nous pouvons améliorer les taux de survie sans récidive obtenus par le blocage de PD-1 dans le mélanome à haut risque réséqué. Ces résultats fournissent également la première preuve randomisée qu'une approche néo-antigène personnalisée peut être bénéfique dans le mélanome », a déclaré Jeffrey S. Weber, MD, PhD, chercheur principal de l'étude et directeur adjoint du Perlmutter Cancer Center à NYU Langone. Le Dr Weber est consultant rémunéré pour Merck et Moderna.

Les événements indésirables observés avec l'ARNm-4157/V940 dans KEYNOTE-942 étaient cohérents avec ceux précédemment rapportés dans un essai clinique de phase 1. Le profil d'innocuité de KEYTRUDA était conforme à celui observé dans les études précédemment rapportées. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 14,4 % des patients ayant reçu le bras combiné ARNm-4157/V940 et KEYTRUDA contre 10 % avec KEYTRUDA seul.

Les sociétés prévoient de discuter des résultats avec les autorités réglementaires et de lancer une étude de phase 3 chez des patients atteints de mélanome en 2023.

En octobre de cette année, les sociétés ont annoncé que Merck avait exercé son option pour développer et commercialiser conjointement l'ARNm-4157/V940. Merck et Moderna partageront les coûts et les bénéfices à parts égales dans le cadre de cette collaboration mondiale.

Les vaccins anticancéreux personnalisés sont conçus pour amorcer le système immunitaire afin qu'un patient puisse générer une réponse antitumorale personnalisée spécifique à sa signature de mutation tumorale. L'ARNm-4157/V940 est conçu pour stimuler une réponse immunitaire en générant des réponses spécifiques des cellules T basées sur la signature mutationnelle unique de la tumeur d'un patient. KEYTRUDA est une immunothérapie qui agit en augmentant la capacité du système immunitaire de l'organisme à aider à détecter et à combattre les cellules tumorales. D'après les premières études cliniques, la combinaison de l'ARNm-4157/V940 avec KEYTRUDA pourrait potentiellement fournir un avantage additif et améliorer la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes T.

À propos de l'ARNm-4157/V940

L'ARNm-4157/V940 est un nouveau vaccin anticancéreux expérimental personnalisé à base d'acide ribonucléique messager (ARNm) consistant en un seul ARNm synthétique codant pour jusqu'à 34 néoantigènes qui est conçu et produit sur la base de la signature mutationnelle unique de la séquence d'ADN de la tumeur du patient. Lors de l'administration dans le corps, les séquences néo-antigènes dérivées de manière algorithmique et codées par l'ARN sont traduites de manière endogène et subissent un traitement et une présentation de l'antigène cellulaire naturel, une étape clé de l'immunité adaptative.

À propos de KEYNOTE-942/ARNm-4157-P201 ( NCT03897881 )

KEYNOTE-942 est un essai randomisé ouvert de phase 2b en cours qui a recruté 157 patients atteints de mélanome de stade III/IV. Après une résection chirurgicale complète, les patients ont été randomisés pour recevoir l'ARNm-4157/V940 (neuf doses totales d'ARNm-4157) et KEYTRUDA (200 mg toutes les trois semaines pendant un maximum de 18 cycles [environ un an]) versus KEYTRUDA seul pendant environ un an jusqu'à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal est la survie sans récidive et les critères d'évaluation secondaires incluent la survie sans métastase à distance et l'innocuité.

Les principaux critères d'éligibilité pour l'essai étaient les suivants : patients atteints d'un mélanome cutané résécable métastatique à un ganglion lymphatique et à haut risque de récidive, patients ayant subi une résection complète dans les 13 semaines précédant la première dose de KEYTRUDA, patients exempts de maladie à l'entrée dans l'étude (après la chirurgie) sans rechute loco-régionale ou métastase à distance et aucun signe clinique de métastases cérébrales, les patients avaient un échantillon de tumeur inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) disponible pour le séquençage, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG ) Statut de performance 0 ou 1 et patients avec une fonction normale des organes et de la moelle rapportés lors du dépistage.

À propos du mélanome

Le mélanome, la forme la plus grave de cancer de la peau, se caractérise par la croissance incontrôlée de cellules productrices de pigments. Les taux de mélanome ont augmenté au cours des dernières décennies, avec près de 325 000 nouveaux cas diagnostiqués dans le monde en 2020. Aux États-Unis, le cancer de la peau est l'un des types de cancer les plus couramment diagnostiqués, et le mélanome représente une grande majorité des décès par cancer de la peau. On estime qu'il y aura près de 100 000 nouveaux cas de mélanome diagnostiqués et près de 8 000 décès résultant de la maladie aux États-Unis en 2022. Les taux de survie à cinq ans sont estimés à 60,3 % pour le stade III et à 16,2 % pour le stade IV.

À propos de KEYTRUDA® (pembrolizumab) injectable, 100 mg

KEYTRUDA est une thérapie anti-récepteur de mort programmé 1 (PD-1) qui agit en augmentant la capacité du système immunitaire de l'organisme à aider à détecter et à combattre les cellules tumorales. KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l'interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2, activant ainsi les lymphocytes T qui peuvent affecter à la fois les cellules tumorales et les cellules saines.

Merck possède le plus grand programme de recherche clinique en immuno-oncologie de l'industrie. Il existe actuellement plus de 1 600 essais étudiant KEYTRUDA dans une grande variété de cancers et de contextes de traitement. Le programme clinique KEYTRUDA cherche à comprendre le rôle de KEYTRUDA dans les cancers et les facteurs qui peuvent prédire la probabilité qu'un patient bénéficie d'un traitement avec KEYTRUDA, notamment en explorant plusieurs biomarqueurs différents.

Indications sélectionnées de KEYTRUDA ® (pembrolizumab) aux États-Unis

Mélanome

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique.

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement adjuvant des patients adultes et pédiatriques (12 ans et plus) atteints de mélanome de stade IIB, IIC ou III après résection complète.

Voir les indications supplémentaires sélectionnées pour KEYTRUDA aux États-Unis après les informations de sécurité importantes sélectionnées

Informations de sécurité importantes sélectionnées pour KEYTRUDA

Effets indésirables graves et mortels à médiation immunitaire

KEYTRUDA est un anticorps monoclonal qui appartient à une classe de médicaments qui se lient au PD-1 ou au PD-L1, bloquant la voie PD-1/PD-L1, supprimant ainsi l'inhibition de la réponse immunitaire, brisant potentiellement la tolérance périphérique et induisant des effets indésirables à médiation immunitaire. Les effets indésirables à médiation immunitaire, qui peuvent être graves ou mortels, peuvent survenir dans n'importe quel système ou tissu organique, peuvent affecter plusieurs systèmes corporels simultanément et peuvent survenir à tout moment après le début du traitement ou après l'arrêt du traitement. Les effets indésirables à médiation immunitaire importants énumérés ici peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables à médiation immunitaire graves et mortels possibles.

Surveiller étroitement les patients afin de déceler les symptômes et les signes pouvant être des manifestations cliniques d'effets indésirables à médiation immunitaire sous-jacents. L'identification et la prise en charge précoces sont essentielles pour garantir une utilisation sûre des traitements anti-PD-1/PD-L1. Évaluer les enzymes hépatiques, la créatinine et la fonction thyroïdienne au départ et périodiquement pendant le traitement. Pour les patients atteints de TNBC traités par KEYTRUDA en situation néoadjuvante, surveiller le cortisol sanguin au départ, avant la chirurgie et selon les indications cliniques. En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, initier un bilan approprié pour exclure d'autres étiologies, y compris une infection. Instaurer rapidement une prise en charge médicale, y compris une consultation spécialisée, le cas échéant.

Suspendre ou arrêter définitivement KEYTRUDA en fonction de la gravité de l'effet indésirable à médiation immunitaire. En général, si KEYTRUDA nécessite une interruption ou un arrêt, administrer une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) jusqu'à l'amélioration au grade 1 ou moins. Lors de l'amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, initier une réduction progressive des corticostéroïdes et continuer à diminuer pendant au moins 1 mois. Envisager l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques chez les patients dont les effets indésirables ne sont pas contrôlés par la corticothérapie.

Pneumopathie à médiation immunitaire

KEYTRUDA peut provoquer une pneumonite à médiation immunitaire. L'incidence est plus élevée chez les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie thoracique. Une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 3,4 % (94/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des réactions mortelles (0,1 %), de grade 4 (0,3 %), de grade 3 (0,9 %) et de grade 2 (1,3 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez 67 % (63/94) des patients. La pneumonite a conduit à l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez 1,3 % (36) et à l'arrêt chez 0,9 % (26) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes ; parmi ceux-ci, 23 % ont récidivé. La pneumonite a disparu chez 59 % des 94 patients.

Une pneumonite est survenue chez 8 % (31/389) des patients adultes atteints de LHc recevant KEYTRUDA en monothérapie, y compris des grades 3-4 chez 2,3 % des patients. Les patients ont reçu des corticoïdes à forte dose pendant une durée médiane de 10 jours (extrêmes : 2 jours à 53 mois). Les taux de pneumonite étaient similaires chez les patients avec et sans radiothérapie thoracique antérieure. La pneumonite a entraîné l'arrêt du KEYTRUDA chez 5,4 % (21) des patients. Parmi les patients qui ont développé une pneumonite, 42 % ont interrompu KEYTRUDA, 68 % ont arrêté KEYTRUDA et 77 % ont eu une résolution.

Colite à médiation immunitaire

KEYTRUDA peut provoquer une colite à médiation immunitaire, qui peut s'accompagner de diarrhée. Une infection/réactivation du cytomégalovirus a été rapportée chez des patients atteints de colite à médiation immunitaire réfractaire aux corticostéroïdes. En cas de colite réfractaire aux corticostéroïdes, envisager de répéter le bilan infectieux pour exclure d'autres étiologies. Une colite à médiation immunitaire est survenue chez 1,7 % (48/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des réactions de grade 4 (< 0,1 %), de grade 3 (1,1 %) et de grade 2 (0,4 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires dans 69 % des cas (33/48) ; un traitement immunosuppresseur supplémentaire a été nécessaire chez 4,2 % des patients. La colite a entraîné l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez 0,5 % (15) et l'arrêt chez 0,5 % (13) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes ; parmi ceux-ci, 23 % ont récidivé. La colite a disparu chez 85 % des 48 patients.

Hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire

KEYTRUDA en tant qu'agent unique

KEYTRUDA peut provoquer une hépatite à médiation immunitaire. Une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 0,7 % (19/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des réactions de grade 4 (< 0,1 %), de grade 3 (0,4 %) et de grade 2 (0,1 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez 68 % (13/19) des patients ; un traitement immunosuppresseur supplémentaire a été nécessaire chez 11 % des patients. L'hépatite a entraîné l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez 0,2 % (6) et l'arrêt chez 0,3 % (9) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes ; parmi ceux-ci, aucun n'a eu de récidive. L'hépatite a disparu chez 79 % des 19 patients.

KEYTRUDA Avec Axitinib

KEYTRUDA en association avec l'axitinib peut entraîner une toxicité hépatique. Surveiller les enzymes hépatiques avant le début du traitement et périodiquement tout au long du traitement. Envisagez une surveillance plus fréquente que lorsque les médicaments sont administrés en tant qu'agents uniques. Pour les enzymes hépatiques élevées, interrompez KEYTRUDA et axitinib et envisagez d'administrer des corticostéroïdes au besoin. Avec l'association de KEYTRUDA et d'axitinib, des augmentations de grades 3 et 4 de l'alanine aminotransférase (ALT) (20 %) et de l'aspartate aminotransférase (AST) (13 %) ont été observées à une fréquence plus élevée par rapport au KEYTRUDA seul. Cinquante-neuf pour cent des patients présentant une augmentation des ALAT ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Chez les patients avec ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (Grades 2-4, n = 116), ALT s'est résorbée aux Grades 0-1 chez 94 %. Parmi les 92 patients qui ont reçu à nouveau le KEYTRUDA (n = 3) ou l'axitinib (n = 34) administrés en monothérapie ou avec les deux (n = 55), une récidive d'ALT ≥ 3 fois la LSN a été observée chez 1 patient recevant KEYTRUDA, 16 patients recevant axitinib et 24 patients recevant les deux. Tous les patients avec une récidive d'ALT ≥ 3 LSN se sont par la suite rétablis de l'événement.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Insuffisance surrénalienne

KEYTRUDA peut provoquer une insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire. Pour le grade 2 ou supérieur, initier un traitement symptomatique, y compris un traitement hormonal substitutif selon les indications cliniques. Retenez KEYTRUDA en fonction de la gravité. Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,8 % (22/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des réactions de grade 4 (< 0,1 %), de grade 3 (0,3 %) et de grade 2 (0,3 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez 77 % (17/22) des patients ; parmi ceux-ci, la majorité est restée sous corticostéroïdes systémiques. L'insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt définitif de KEYTRUDA chez <0,1 % (1) et à l'arrêt chez 0,3 % (8) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes.

Hypophysite

KEYTRUDA peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire. L'hypophysite peut présenter des symptômes aigus associés à un effet de masse tels que des maux de tête, une photophobie ou des anomalies du champ visuel. L'hypophysite peut provoquer un hypopituitarisme. Commencer le remplacement hormonal comme indiqué. Suspendre ou arrêter définitivement KEYTRUDA selon la gravité. Une hypophysite est survenue chez 0,6 % (17/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des réactions de grade 4 (< 0,1 %), de grade 3 (0,3 %) et de grade 2 (0,2 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez 94 % (16/17) des patients ; parmi ceux-ci, la majorité est restée sous corticostéroïdes systémiques. L'hypophysite a conduit à l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez 0,1% (4) et à l'arrêt chez 0,3% (7) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes.

Troubles thyroïdiens

KEYTRUDA peut provoquer des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire. La thyroïdite peut se présenter avec ou sans endocrinopathie. L'hypothyroïdie peut suivre l'hyperthyroïdie. Initier un traitement hormonal substitutif pour l'hypothyroïdie ou instituer une prise en charge médicale de l'hyperthyroïdie selon les indications cliniques. Suspendre ou arrêter définitivement KEYTRUDA selon la gravité. Une thyroïdite est survenue chez 0,6 % (16/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris de grade 2 (0,3 %). Aucun n'a été interrompu, mais KEYTRUDA a été suspendu chez <0,1 % (1) des patients.

Une hyperthyroïdie est survenue chez 3,4 % (96/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris de grade 3 (0,1 %) et de grade 2 (0,8 %). Elle a conduit à l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez < 0,1 % (2) et à l'arrêt chez 0,3 % (7) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes. Une hypothyroïdie est survenue chez 8 % (237/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris de grade 3 (0,1 %) et de grade 2 (6,2 %). Elle a conduit à l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez < 0,1 % (1) et à l'arrêt chez 0,5 % (14) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes. La majorité des patients atteints d'hypothyroïdie ont nécessité un remplacement à long terme de l'hormone thyroïdienne. L'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de l'hypothyroïdie était plus élevée chez 1185 patients atteints de HNSCC, survenant chez 16 % des patients recevant KEYTRUDA en monothérapie ou en association avec du platine et du FU, y compris une hypothyroïdie de grade 3 (0,3 %). L'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de l'hypothyroïdie était plus élevée chez 389 patients adultes atteints de LHc (17 %) recevant KEYTRUDA en monothérapie, y compris l'hypothyroïdie de grade 1 (6,2 %) et de grade 2 (10,8 %).

Diabète sucré de type 1 (DM), qui peut se présenter avec une acidocétose diabétique

Surveiller les patients pour l'hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Commencer le traitement par insuline selon les indications cliniques. Retenez KEYTRUDA en fonction de la gravité. Le diabète de type 1 est survenu chez 0,2 % (6/2 799) des patients recevant KEYTRUDA. Elle a conduit à un arrêt définitif chez < 0,1 % (1) et à l'arrêt du KEYTRUDA chez < 0,1 % (1) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes.

Néphrite à médiation immunitaire avec dysfonction rénale

KEYTRUDA peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire. Une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 0,3 % (9/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des réactions de grade 4 (< 0,1 %), de grade 3 (0,1 %) et de grade 2 (0,1 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez 89 % (8/9) des patients. La néphrite a entraîné l'arrêt définitif du KEYTRUDA chez 0,1 % (3) et l'arrêt chez 0,1 % (3) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes ; parmi ceux-ci, aucun n'a eu de récidive. La néphrite a disparu chez 56 % des 9 patients.

Effets indésirables dermatologiques à médiation immunitaire

KEYTRUDA peut provoquer une éruption cutanée ou une dermatite à médiation immunitaire. Une dermatite exfoliative, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, une éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, et une nécrolyse épidermique toxique, sont survenues avec des traitements anti-PD-1/PD-L1. Les émollients topiques et/ou les corticostéroïdes topiques peuvent être adéquats pour traiter les éruptions cutanées non exfoliatives légères à modérées. Suspendre ou arrêter définitivement KEYTRUDA selon la gravité. Des effets indésirables dermatologiques à médiation immunitaire sont survenus chez 1,4 % (38/2 799) des patients recevant KEYTRUDA, y compris des effets indésirables de grade 3 (1 %) et de grade 2 (0,1 %). Des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez 40 % (15/38) des patients. Ces réactions ont conduit à l'arrêt définitif chez 0,1% (2) et à l'arrêt du KEYTRUDA chez 0,6% (16) des patients. Tous les patients qui ont été suspendus ont réinitialisé KEYTRUDA après amélioration des symptômes ; parmi ceux-ci, 6 % ont récidivé. Les réactions ont disparu chez 79 % des 38 patients.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants, cliniquement significatifs, sont survenus à une incidence inférieure à 1 % (sauf indication contraire) chez les patients qui ont reçu KEYTRUDA ou qui ont été signalés avec l'utilisation d'autres traitements anti-PD-1/PD-L1. Des cas graves ou mortels ont été signalés pour certains de ces effets indésirables. Cardiaque/Vasculaire : myocardite, péricardite, vascularite ; Système nerveux : Méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune ; Oculaire : Une uvéite, une iritis et d'autres toxicités inflammatoires oculaires peuvent survenir. Certains cas peuvent être associés à un décollement de la rétine. Divers degrés de déficience visuelle, y compris la cécité, peuvent survenir. Si l'uvéite survient en association avec d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, envisager un syndrome de type Vogt-Koyanagi-Harada, car cela peut nécessiter un traitement avec des stéroïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente ; Appareil digestif : pancréatite, y compris augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, gastrite, duodénite ; Musculo-squelettique et tissu conjonctif : myosite/polymyosite, rhabdomyolyse (et séquelles associées, y compris insuffisance rénale), arthrite (1,5 %), polymyalgie rhumatismale ; Endocrinien : Hypoparathyroïdie ; Système hématologique/immunitaire : Anémie hémolytique, anémie aplasique, lymphohistiocytose hémophagocytaire, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite nécrosante histiocytaire (lymphadénite de Kikuchi), sarcoïdose, purpura thrombocytopénique immunitaire, rejet de greffe d'organe solide.

Réactions liées à la perfusion

KEYTRUDA peut provoquer des réactions liées à la perfusion graves ou potentiellement mortelles, notamment une hypersensibilité et une anaphylaxie, qui ont été signalées chez 0,2 % des 2 799 patients recevant KEYTRUDA. Surveiller les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Interrompez ou ralentissez le débit de perfusion en cas de réactions de grade 1 ou 2. Pour les réactions de grade 3 ou 4, arrêter la perfusion et arrêter définitivement KEYTRUDA.

Complications de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

Des complications fatales et d'autres complications graves peuvent survenir chez les patients qui reçoivent une GCSH allogénique avant ou après les traitements anti-PD-1/PD-L1. Les complications liées à la greffe comprennent la maladie hyperaiguë du greffon contre l'hôte (GVHD), la GVHD aiguë et chronique, la maladie veino-occlusive hépatique après un conditionnement d'intensité réduite et le syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes (sans cause infectieuse identifiée). Ces complications peuvent survenir malgré un traitement intermédiaire entre le traitement anti-PD-1/PD-L1 et la GCSH allogénique. Suivre de près les patients pour détecter ces complications et intervenir rapidement. Considérez le bénéfice par rapport aux risques de l'utilisation de traitements anti-PD-1/PD-L1 avant ou après une GCSH allogénique.

Augmentation de la mortalité chez les patients atteints de myélome multiple

Dans des essais menés chez des patients atteints de myélome multiple, l'ajout de KEYTRUDA à un analogue de la thalidomide plus dexaméthasone a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de ces patients par un traitement anti-PD-1/PD-L1 dans cette association n'est pas recommandé en dehors des essais contrôlés.

Toxicité embryofœtale

En raison de son mécanisme d'action, KEYTRUDA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Informez les femmes de ce risque potentiel. Chez les femmes en âge de procréer, vérifiez l'état de grossesse avant de commencer KEYTRUDA et conseillez-leur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose.

Effets indésirables

Dans KEYNOTE-006, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 9 % des 555 patients atteints de mélanome avancé ; les effets indésirables entraînant l'arrêt définitif chez plus d'un patient étaient la colite (1,4 %), l'hépatite auto-immune (0,7 %), la réaction allergique (0,4 %), la polyneuropathie (0,4 %) et l'insuffisance cardiaque (0,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) avec KEYTRUDA étaient la fatigue (28 %), la diarrhée (26 %), les éruptions cutanées (24 %) et les nausées (21 %).

Dans KEYNOTE-054, lorsque KEYTRUDA a été administré en monothérapie à des patients atteints de mélanome de stade III, KEYTRUDA a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables chez 14 % des 509 patients ; les plus fréquents (≥ 1 %) étaient la pneumonite (1,4 %), la colite (1,2 %) et la diarrhée (1 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 25 % des patients recevant KEYTRUDA. L'effet indésirable le plus fréquent (≥ 20 %) avec KEYTRUDA était la diarrhée (28 %). Dans KEYNOTE-716, lorsque KEYTRUDA a été administré en monothérapie à des patients atteints de mélanome de stade IIB ou IIC, les effets indésirables survenus chez les patients atteints de mélanome de stade IIB ou IIC étaient similaires à ceux survenus chez 1011 patients atteints de mélanome de stade III de KEYNOTE-054.

Dans KEYNOTE-189, lorsque KEYTRUDA a été administré avec une chimiothérapie au pemetrexed et au platine dans le CBNPC métastatique non squameux, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 20 % des 405 patients. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt définitif de KEYTRUDA étaient la pneumonite (3 %) et les lésions rénales aiguës (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) avec KEYTRUDA étaient les nausées (56 %), la fatigue (56 %), la constipation (35 %), la diarrhée (31 %), la diminution de l'appétit (28 %), les éruptions cutanées (25 %), les vomissements (24 %), la toux (21 %), la dyspnée (21 %) et la pyrexie (20 %).

Dans l'étude KEYNOTE-407, lorsque KEYTRUDA a été administré avec du carboplatine et du paclitaxel ou du paclitaxel lié aux protéines dans le CPNPC épidermoïde métastatique, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 15 % des 101 patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents signalés chez au moins 2 % des patients étaient la neutropénie fébrile, la pneumonie et l'infection des voies urinaires. Les effets indésirables observés dans KEYNOTE-407 étaient similaires à ceux observés dans KEYNOTE-189, à l'exception que des incidences accrues d'alopécie (47 % contre 36 %) et de neuropathie périphérique (31 % contre 25 %) ont été observées dans le bras KEYTRUDA et chimiothérapie par rapport au bras placebo et chimiothérapie dans KEYNOTE-407.

Dans KEYNOTE-042, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 19 % des 636 patients atteints d'un NSCLC avancé ; les plus fréquents étaient la pneumonite (3 %), le décès de cause inconnue (1,6 %) et la pneumonie (1,4 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents signalés chez au moins 2 % des patients étaient la pneumonie (7 %), la pneumonite (3,9 %), l'embolie pulmonaire (2,4 %) et l'épanchement pleural (2,2 %). L'effet indésirable le plus fréquent (≥ 20 %) était la fatigue (25 %).

Dans l'étude KEYNOTE-010, la monothérapie par KEYTRUDA a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 8 % des 682 patients atteints d'un CPNPC métastatique ; la plus fréquente était la pneumonite (1,8 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient une diminution de l'appétit (25 %), de la fatigue (25 %), de la dyspnée (23 %) et des nausées (20 %).

Dans l'étude KEYNOTE-048, la monothérapie par KEYTRUDA a été interrompue en raison d'événements indésirables chez 12 % des 300 patients atteints de HNSCC ; les effets indésirables les plus fréquents conduisant à un arrêt définitif étaient la septicémie (1,7 %) et la pneumonie (1,3 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la fatigue (33 %), la constipation (20 %) et les éruptions cutanées (20 %).

Dans l'étude KEYNOTE-048, lorsque KEYTRUDA était administré en association avec une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) et FU, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 16 % des 276 patients atteints de HNSCC. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt définitif de KEYTRUDA étaient la pneumonie (2,5 %), la pneumonite (1,8 %) et le choc septique (1,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les nausées (51 %), la fatigue (49 %), la constipation (37 %), les vomissements (32 %), l'inflammation des muqueuses (31 %), la diarrhée (29 %), la diminution de l'appétit (29 %), la stomatite (26 %) et la toux (22 %).

Dans KEYNOTE-012, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 17 % des 192 patients atteints de HNSCC. Des effets indésirables graves sont survenus chez 45 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents signalés chez au moins 2 % des patients étaient la pneumonie, la dyspnée, l'état confusionnel, les vomissements, l'épanchement pleural et l'insuffisance respiratoire. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la fatigue, la diminution de l'appétit et la dyspnée. Les effets indésirables survenus chez les patients atteints de HNSCC étaient généralement similaires à ceux survenus chez les patients atteints de mélanome ou de NSCLC qui recevaient KEYTRUDA en monothérapie, à l'exception d'une incidence accrue d'œdème facial et d'hypothyroïdie nouvelle ou aggravée.

Dans KEYNOTE-204, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 14 % des 148 patients atteints de LHc. Des effets indésirables graves sont survenus chez 30 % des patients recevant KEYTRUDA ; ceux ≥ 1 % étaient une pneumonite, une pneumonie, une pyrexie, une myocardite, une lésion rénale aiguë, une neutropénie fébrile et une septicémie. Trois patients sont décédés de causes autres que la progression de la maladie : 2 de complications après une GCSH allogénique et 1 de cause inconnue. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les infections des voies respiratoires supérieures (41 %), les douleurs musculo-squelettiques (32 %), la diarrhée (22 %), et la pyrexie, la fatigue, les éruptions cutanées et la toux (20 % chacun).

Dans KEYNOTE-087, KEYTRUDA a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 5 % des 210 patients atteints de LHc. Des effets indésirables graves sont survenus chez 16 % des patients ; ceux ≥ 1 % étaient la pneumonie, la pneumonite, la pyrexie, la dyspnée, la GVHD et le zona. Deux patients sont décédés de causes autres que la progression de la maladie : 1 de GVHD après une GCSH allogénique ultérieure et 1 de choc septique. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la fatigue (26 %), la pyrexie (24 %), la toux (24 %), les douleurs musculo-squelettiques (21 %), la diarrhée (20 %) et les éruptions cutanées (20 %).

Dans KEYNOTE-170, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 8 % des 53 patients atteints de PMBCL. Des effets indésirables graves sont survenus chez 26 % des patients et comprenaient une arythmie (4 %), une tamponnade cardiaque (2 %), un infarctus du myocarde (2 %), un épanchement péricardique (2 %) et une péricardite (2 %). Six (11 %) patients sont décédés dans les 30 jours suivant le début du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les douleurs musculo-squelettiques (30 %), les infections des voies respiratoires supérieures et la pyrexie (28 % chacun), la toux (26 %), la fatigue (23 %) et la dyspnée (21 %).

Dans l'étude KEYNOTE-052, KEYTRUDA a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 11 % des 370 patients atteints d'une CUm localement avancée. Des effets indésirables graves sont survenus chez 42 % des patients ; ceux ≥ 2 % étaient une infection des voies urinaires, une hématurie, une lésion rénale aiguë, une pneumonie et une urosepsie. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la fatigue (38 %), les douleurs musculo-squelettiques (24 %), la diminution de l'appétit (22 %), la constipation (21 %), les éruptions cutanées (21 %) et la diarrhée (20 %).

Dans l'étude KEYNOTE-045, KEYTRUDA a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 8 % des 266 patients atteints d'une CUm localement avancée. L'effet indésirable le plus fréquent entraînant l'arrêt définitif de KEYTRUDA était la pneumonite (1,9 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 39 % des patients traités par KEYTRUDA ; ceux ≥ 2 % étaient des infections des voies urinaires, des pneumonies, des anémies et des pneumonies. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) chez les patients ayant reçu KEYTRUDA étaient la fatigue (38 %), les douleurs musculo-squelettiques (32 %), le prurit (23 %), la diminution de l'appétit (21 %), les nausées (21 %) et les éruptions cutanées (20 %).

Dans KEYNOTE-057, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 11 % des 148 patients atteints de NMIBC à haut risque. L'effet indésirable le plus fréquent entraînant l'arrêt définitif de KEYTRUDA était la pneumonite (1,4 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 28 % des patients ; ceux ≥ 2 % étaient une pneumonie (3 %), une ischémie cardiaque (2 %), une colite (2 %), une embolie pulmonaire (2 %), une septicémie (2 %) et une infection des voies urinaires (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la fatigue (29 %), la diarrhée (24 %) et les éruptions cutanées (24 %).

Les effets indésirables survenus chez les patients atteints de CCR MSI-H ou dMMR étaient similaires à ceux survenus chez les patients atteints de mélanome ou de NSCLC qui ont reçu KEYTRUDA en monothérapie.

Dans l'étude KEYNOTE-811, lorsque KEYTRUDA a été administré en association avec le trastuzumab, une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 6 % des 217 patientes atteintes d'un adénocarcinome gastrique ou GEJ HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique. L'effet indésirable le plus fréquent entraînant l'arrêt définitif était la pneumonite (1,4 %). Dans le bras KEYTRUDA versus placebo, il y avait une différence d'incidence ≥ 5 % entre les patients traités avec KEYTRUDA versus le traitement standard pour la diarrhée (53 % vs 44 %) et les nausées (49 % vs 44 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (signalés chez ≥ 20 %) chez les patients recevant KEYTRUDA en association avec une chimiothérapie étaient la fatigue/asthénie, les nausées, la constipation, la diarrhée, la diminution de l'appétit, les éruptions cutanées, les vomissements, la toux, la dyspnée, la pyrexie, l'alopécie, la neuropathie périphérique, l'inflammation des muqueuses, la stomatite, les maux de tête, la perte de poids, les douleurs abdominales, l'arthralgie, la myalgie et l'insomnie.

Dans l'étude KEYNOTE-590, lorsque KEYTRUDA a été administré avec du cisplatine et du fluorouracile à des patients atteints d'un carcinome métastatique ou localement avancé de l'œsophage ou GEJ (tumeurs avec épicentre de 1 à 5 centimètres au-dessus du GEJ) qui n'étaient pas candidats à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive, KEYTRUDA a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 15 % des 370 patients. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt définitif de KEYTRUDA (≥ 1 %) étaient la pneumonite (1,6 %), l'insuffisance rénale aiguë (1,1 %) et la pneumonie (1,1 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) avec KEYTRUDA en association avec la chimiothérapie étaient les nausées (67 %), la fatigue (57 %), la diminution de l'appétit (44 %), la constipation (40 %), la diarrhée (36 %), les vomissements (34 %), la stomatite (27 %) et la perte de poids (24 %).

Les effets indésirables survenus chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage qui ont reçu KEYTRUDA en monothérapie étaient similaires à ceux survenus chez les patients atteints de mélanome ou de NSCLC qui ont reçu KEYTRUDA en monothérapie.

Dans l'étude KEYNOTE-826, lorsque KEYTRUDA était administré en association avec le paclitaxel et le cisplatine ou le paclitaxel et le carboplatine, avec ou sans bevacizumab (n = 307), chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique de première ligne, quelle que soit l'expression tumorale de PD-L1, qui n'avaient pas été traitées par chimiothérapie, sauf lorsqu'elles étaient utilisées simultanément comme agent radio-sensibilisant, des effets indésirables mortels sont survenus chez 4,6 % des patientes, y compris 3 cas d'hémorragie, 2 cas chacun de septicémie et de cause inconnue, et 1 cas chacun d'infarctus aigu du myocarde, d'encéphalite auto-immune, d'arrêt cardiaque, d'accident vasculaire cérébral, de fracture du fémur avec embolie pulmonaire périopératoire, de perforation intestinale et d'infection pelvienne. Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients recevant KEYTRUDA en association avec une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab ; ceux ≥ 3 % étaient la neutropénie fébrile (6,8 %), l'infection des voies urinaires (5,2 %), l'anémie (4,6 %) et les lésions rénales aiguës et la septicémie (3,3 % chacun).

KEYTRUDA a été arrêté chez 15 % des patients en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent entraînant un arrêt définitif (≥ 1 %) était la colite (1 %).

Chez les patients traités par KEYTRUDA, chimiothérapie et bevacizumab (n = 196), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la neuropathie périphérique (62 %), l'alopécie (58 %), l'anémie (55 %), la fatigue/asthénie (53 %), les nausées et la neutropénie (41 % chacun), la diarrhée (39 %), l'hypertension et la thrombocytopénie (35 % chacun), la constipation et l'arthralgie (31 % chacun), les vomissements (30 %), infection des voies respiratoires (27 %), éruption cutanée (26 %), leucopénie (24 %), hypothyroïdie (22 %) et diminution de l'appétit (21 %).

Pour les patients traités par KEYTRUDA en association avec une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la neuropathie périphérique (58 %), l'alopécie (56 %), la fatigue (47 %), les nausées (40 %), la diarrhée (36 %), la constipation (28 %), l'arthralgie (27 %), les vomissements (26 %), l'hypertension et les infections des voies urinaires (24 % chacun) et les éruptions cutanées (22 %).

Dans KEYNOTE-158, KEYTRUDA a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 8 % des 98 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique précédemment traité. Des effets indésirables graves sont survenus chez 39 % des patients recevant KEYTRUDA ; les plus fréquentes comprenaient l'anémie (7 %), la fistule, l'hémorragie et les infections [à l'exception des infections des voies urinaires] (4,1 % chacune). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la fatigue (43 %), les douleurs musculo-squelettiques (27 %), la diarrhée (23 %), la douleur et les douleurs abdominales (22 % chacune) et la diminution de l'appétit (21 %).

Les effets indésirables survenus chez les patients atteints de CHC étaient généralement similaires à ceux observés chez les patients atteints de mélanome ou de CBNPC ayant reçu KEYTRUDA en monothérapie, à l'exception d'une incidence accrue d'ascite (8 % de grades 3-4) et d'hépatite à médiation immunitaire (2,9 %). Les anomalies de laboratoire (grades 3-4) qui se sont produites à une incidence plus élevée étaient une élévation de l'AST (20 %), de l'ALT (9 %) et de l'hyperbilirubinémie (10 %).

Parmi les 50 patients atteints de MCC inclus dans l'étude KEYNOTE-017, les effets indésirables survenus chez les patients atteints de MCC étaient généralement similaires à ceux survenus chez les patients atteints de mélanome ou de NSCLC ayant reçu KEYTRUDA en monothérapie. Les anomalies de laboratoire (grades 3-4) qui se sont produites à une incidence plus élevée étaient l'élévation de l'AST (11 %) et l'hyperglycémie (19 %).

Dans l'étude KEYNOTE-426, lorsque KEYTRUDA a été administré en association avec l'axitinib, des effets indésirables mortels sont survenus chez 3,3 % des 429 patients. Des effets indésirables graves sont survenus chez 40 % des patients, les plus fréquents (≥ 1 %) étaient l'hépatotoxicité (7 %), la diarrhée (4,2 %), l'insuffisance rénale aiguë (2,3 %), la déshydratation (1 %) et la pneumonite (1 %). L'arrêt définitif en raison d'un effet indésirable est survenu chez 31 % des patients ; KEYTRUDA seul (13 %), axitinib seul (13 %) et l'association (8 %) ; les plus fréquents étaient l'hépatotoxicité (13 %), la diarrhée/colite (1,9 %), les lésions rénales aiguës (1,6 %) et les accidents vasculaires cérébraux (1,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la diarrhée (56 %), la fatigue/asthénie (52 %), l'hypertension (48 %), l'hépatotoxicité (39 %), l'hypothyroïdie (35 %), la diminution de l'appétit (30 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (28 %), les nausées (28 %), la stomatite/inflammation des muqueuses (27 %), la dysphonie (25 %), les éruptions cutanées (25 %), la toux (21 %) et la constipation (21 %).

Dans l'étude KEYNOTE-564, lorsque KEYTRUDA a été administré en tant qu'agent unique pour le traitement adjuvant du carcinome à cellules rénales, des effets indésirables graves sont survenus chez 20 % des patients recevant KEYTRUDA ; les effets indésirables graves (≥ 1 %) étaient des lésions rénales aiguës, une insuffisance surrénalienne, une pneumonie, une colite et une acidocétose diabétique (1 % chacun). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 0,2 % dont 1 cas de pneumonie. L'arrêt de KEYTRUDA en raison d'effets indésirables est survenu chez 21 % des 488 patients ; les plus fréquents (≥ 1 %) étaient une augmentation des ALAT (1,6 %), une colite (1 %) et une insuffisance surrénalienne (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient des douleurs musculo-squelettiques (41 %), de la fatigue (40 %), des éruptions cutanées (30 %), de la diarrhée (27 %), du prurit (23 %) et de l'hypothyroïdie (21 %).

Les effets indésirables survenus chez les patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre MSI-H ou dMMR ayant reçu KEYTRUDA en monothérapie étaient similaires à ceux survenus chez les patientes atteintes de mélanome ou de NSCLC ayant reçu KEYTRUDA en monothérapie.

Les effets indésirables survenus chez les patients atteints d'un cancer TMB-H étaient similaires à ceux survenus chez les patients atteints d'autres tumeurs solides ayant reçu KEYTRUDA en monothérapie.

Les effets indésirables survenus chez les patients atteints de cSCC récurrent ou métastatique ou de cSCC localement avancé étaient similaires à ceux survenus chez les patients atteints de mélanome ou de NSCLC qui ont reçu KEYTRUDA en monothérapie.

Dans l'étude KEYNOTE-522, lorsque KEYTRUDA a été administré avec une chimiothérapie néoadjuvante (carboplatine et paclitaxel suivis de doxorubicine ou d'épirubicine et de cyclophosphamide) suivie d'une intervention chirurgicale et d'un traitement adjuvant continu avec KEYTRUDA en monothérapie (n = 778) chez des patients atteints d'un CSTN de stade précoce à haut risque, nouvellement diagnostiqué, non traité auparavant, des effets indésirables mortels sont survenus chez 0,9 % des patients, dont 1 surrénal crise, encéphalite auto-immune, hépatite, pneumonie, pneumonite, embolie pulmonaire et septicémie en association avec le syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples et l'infarctus du myocarde. Des effets indésirables graves sont survenus chez 44 % des patients recevant KEYTRUDA ; ceux ≥ 2 % étaient la neutropénie fébrile (15 %), la pyrexie (3,7 %), l'anémie (2,6 %) et la neutropénie (2,2 %). KEYTRUDA a été arrêté chez 20 % des patients en raison d'effets indésirables. Les réactions les plus courantes (≥ 1 %) entraînant un arrêt définitif étaient une augmentation des ALAT (2,7 %), une augmentation des ASAT (1,5 %) et une éruption cutanée (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) chez les patients recevant KEYTRUDA étaient la fatigue (70 %), les nausées (67 %), l'alopécie (61 %), les éruptions cutanées (52 %), la constipation (42 %), la diarrhée et la neuropathie périphérique (41 % chacun), la stomatite (34 %), les vomissements (31 %), les maux de tête (30 %), l'arthralgie (29 %), la pyrexie (28 %), la toux (26 %), les douleurs abdominales (24 %), la diminution de l'appétit (23 %), l'insomnie (21 %) et gia (20%).

Dans l'étude KEYNOTE-355, lorsque KEYTRUDA et une chimiothérapie (paclitaxel, paclitaxel lié aux protéines ou gemcitabine et carboplatine) ont été administrés à des patients atteints d'un CSTN localement récurrent non résécable ou métastatique qui n'avaient pas été précédemment traités par chimiothérapie dans le cadre métastatique (n = 596), des effets indésirables mortels sont survenus chez 2,5 % des patients, y compris un arrêt cardio-respiratoire (0,7 %) et un choc septique (0,3 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 30 % des patients recevant KEYTRUDA en association avec une chimiothérapie ; les réactions graves chez ≥ 2 % étaient la pneumonie (2,9 %), l'anémie (2,2 %) et la thrombocytopénie (2 %). KEYTRUDA a été arrêté chez 11 % des patients en raison d'effets indésirables. Les réactions les plus courantes entraînant un arrêt définitif (≥ 1 %) étaient une augmentation des ALAT (2,2 %), une augmentation des ASAT (1,5 %) et une pneumonite (1,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) chez les patients recevant KEYTRUDA en association avec une chimiothérapie étaient la fatigue (48 %), les nausées (44 %), l'alopécie (34 %), la diarrhée et la constipation (28 % chacun), les vomissements et les éruptions cutanées (26 % chacun), la toux (23 %), la diminution de l'appétit (21 %) et les maux de tête (20 %).

Lactation

En raison du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, déconseiller aux femmes d'allaiter pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose.

Utilisation pédiatrique

Dans l'étude KEYNOTE-051, 161 patients pédiatriques (62 patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 99 patients pédiatriques âgés de 12 ans à 17 ans) ont reçu KEYTRUDA 2 mg/kg toutes les 3 semaines. La durée médiane d'exposition était de 2,1 mois (extrêmes : 1 jour à 24 mois).

Les effets indésirables survenus à un taux ≥ 10 % plus élevé chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes étaient la pyrexie (33 %), les vomissements (30 %), la leucopénie (30 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (29 %), la neutropénie (26 %), les céphalées (25 %) et l'anémie de grade 3 (17 %).

Indications supplémentaires pour KEYTRUDA aux États-Unis

Cancer du poumon non à petites cellules

KEYTRUDA, en association avec une chimiothérapie au pemetrexed et au platine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique non épidermoïde, sans aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK.

KEYTRUDA, en association avec le carboplatine et soit le paclitaxel, soit le paclitaxel lié aux protéines, est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints d'un CPNPC épidermoïde métastatique.

KEYTRUDA, en tant qu'agent unique, est indiqué pour le traitement de première ligne des patients atteints de NSCLC exprimant PD-L1 [score de proportion tumorale (TPS) ≥ 1 %] tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, sans aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK, et est :

KEYTRUDA, en tant qu'agent unique, est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 (TPS ≥ 1 %) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, avec une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine. Les patients présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK doivent avoir une progression de la maladie avec un traitement approuvé par la FDA pour ces aberrations avant de recevoir KEYTRUDA.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou

KEYTRUDA, en association avec le platine et le fluorouracile (FU), est indiqué pour le traitement de première ligne des patients atteints d'un carcinome épidermoïde métastatique ou non résécable, récurrent de la tête et du cou (HNSCC).

KEYTRUDA, en tant qu'agent unique, est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints de HNSCC métastatique ou non résécable et récurrent dont les tumeurs expriment PD-L1 [score positif combiné (CPS) ≥1] tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.

KEYTRUDA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients atteints de HNSCC récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine.

Lymphome hodgkinien classique

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire.

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques atteints de LHc réfractaire ou de LHc en rechute après 2 lignes de traitement ou plus.

Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL) réfractaire ou qui ont rechuté après 2 lignes de traitement antérieures ou plus.

KEYTRUDA n'est pas recommandé pour le traitement des patients atteints de PMBCL qui nécessitent un traitement cytoréducteur urgent.

Carcinome urothélial

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique :

Cancer de la vessie non invasif musculaire

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la vessie non invasif musculaire (NMIBC) insensible au bacille de Calmette-Guérin (NMIBC) avec un carcinome in situ avec ou sans tumeurs papillaires qui ne sont pas éligibles ou ont choisi de ne pas subir de cystectomie.

Cancer à instabilité microsatellite élevée ou déficit de réparation des mésappariements

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs solides non résécables ou métastatiques à instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou déficientes en réparation des mésappariements (dMMR), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, qui ont progressé après un traitement antérieur et qui n'ont pas d'options de traitement alternatives satisfaisantes.

Cancer colorectal à instabilité microsatellite élevée ou déficiente en réparation des mésappariements

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique, tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.

Cancer de l'estomac

KEYTRUDA, en association avec le trastuzumab, une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine, est indiqué pour le traitement de première ligne des patients atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (GEJ) localement avancé non résécable ou métastatique HER2-positif.

Cette indication est approuvée dans le cadre d'une approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse. L'approbation continue pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Cancer de l'oesophage

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome de la jonction œsophagienne ou gastro-œsophagienne (GEJ) localement avancé ou métastatique (tumeurs dont l'épicentre se situe de 1 à 5 centimètres au-dessus de la GEJ) qui ne se prête pas à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive :

Cancer du col de l'utérus

KEYTRUDA, en association avec une chimiothérapie, avec ou sans bevacizumab, est indiqué pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 (CPS ≥1) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.

KEYTRUDA, en tant qu'agent unique, est indiqué pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie dont les tumeurs expriment PD-L1 (CPS ≥1) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.

Carcinome hépatocellulaire

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont déjà été traités par le sorafénib. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse. L'approbation continue pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Carcinome à cellules de Merkel

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'un carcinome à cellules de Merkel (MCC) récurrent localement avancé ou métastatique. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse. L'approbation continue pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Carcinome à cellules rénales

KEYTRUDA, en association avec l'axitinib, est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales (RCC) avancé.

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints de RCC à risque intermédiaire-élevé ou élevé de récidive après néphrectomie, ou après néphrectomie et résection de lésions métastatiques.

Carcinome de l'endomètre

KEYTRUDA, en tant qu'agent unique, est indiqué pour le traitement des patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre avancé qui est MSI-H ou dMMR, tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, qui ont une progression de la maladie après un traitement systémique antérieur dans n'importe quel contexte et qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.

Cancer à charge mutationnelle tumorale élevée

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs solides non résécables ou métastatiques à forte charge mutationnelle tumorale (TMB-H) [≥10 mutations/mégabase], tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, qui ont progressé après un traitement antérieur et qui n'ont pas d'options thérapeutiques alternatives satisfaisantes. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse. L'approbation continue pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation. L'innocuité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les patients pédiatriques atteints de cancers du système nerveux central TMB-H n'ont pas été établies.

Carcinome épidermoïde cutané

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané (cSCC) récurrent ou métastatique ou d'un cSCC localement avancé qui ne peut être guéri par chirurgie ou radiothérapie.

Cancer du sein triple négatif

KEYTRUDA est indiqué pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) à haut risque à un stade précoce en association avec une chimiothérapie en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant après la chirurgie.

KEYTRUDA, en association avec la chimiothérapie, est indiqué pour le traitement des patients atteints de TNBC localement récurrent non résécable ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 (CPS ≥ 10) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA.

Veuillez consulter les informations de prescription pour KEYTRUDA (pembrolizumab) sur http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf et le Guide des médicaments pour KEYTRUDA sur http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf .

Merck se concentre sur le cancer

Notre objectif est de traduire les avancées scientifiques en médicaments oncologiques innovants pour aider les personnes atteintes de cancer dans le monde entier. Chez Merck, le potentiel d'apporter un nouvel espoir aux personnes atteintes de cancer est le moteur de notre objectif et soutenir l'accessibilité à nos médicaments anticancéreux est notre engagement. Dans le cadre de notre concentration sur le cancer, Merck s'engage à explorer le potentiel de l'immuno-oncologie avec l'un des plus grands programmes de développement de l'industrie sur plus de 30 types de tumeurs. Nous continuons également à renforcer notre portefeuille par des acquisitions stratégiques et donnons la priorité au développement de plusieurs candidats prometteurs en oncologie ayant le potentiel d'améliorer le traitement des cancers avancés. Pour plus d'informations sur nos essais cliniques en oncologie, rendez-vous sur www.merck.com/clinicaltrials.

À propos de Merck

Chez Merck, connu sous le nom de MSD en dehors des États-Unis et du Canada, nous sommes unis autour de notre objectif : nous utilisons la puissance de la science de pointe pour sauver et améliorer des vies dans le monde entier. Depuis plus de 130 ans, nous apportons de l'espoir à l'humanité grâce au développement d'importants médicaments et vaccins. Nous aspirons à être la première société biopharmaceutique à forte intensité de recherche au monde - et aujourd'hui, nous sommes à la pointe de la recherche pour fournir des solutions de santé innovantes qui font progresser la prévention et le traitement des maladies chez les humains et les animaux. Nous favorisons une main-d'œuvre mondiale diversifiée et inclusive et agissons de manière responsable chaque jour pour permettre un avenir sûr, durable et sain pour toutes les personnes et les communautés. Pour plus d'informations, visitez www.merck.com et connectez-vous avec nous sur Twitter, Facebook, Instagram, YouTube et LinkedIn.

À propos de Moderna

En plus de 10 ans depuis sa création, Moderna est passée d'une entreprise en phase de recherche faisant progresser des programmes dans le domaine de l'ARN messager (ARNm) à une entreprise dotée d'un portefeuille clinique diversifié de vaccins et de thérapeutiques dans sept modalités, un vaste portefeuille de propriété intellectuelle dans des domaines tels que la formulation d'ARNm et de nanoparticules lipidiques, et une usine de fabrication intégrée qui permet une production clinique et commerciale rapide à grande échelle. Moderna entretient des alliances avec un large éventail de collaborateurs gouvernementaux et commerciaux nationaux et étrangers, ce qui a permis de poursuivre à la fois une science révolutionnaire et une mise à l'échelle rapide de la fabrication. Plus récemment, les capacités de Moderna se sont réunies pour permettre l'utilisation autorisée et l'approbation de l'un des vaccins les plus anciens et les plus efficaces contre la pandémie de COVID-19.

La plateforme d'ARNm de Moderna s'appuie sur les progrès continus de la science fondamentale et appliquée de l'ARNm, de la technologie de livraison et de la fabrication, et a permis le développement de thérapies et de vaccins pour les maladies infectieuses, l'immuno-oncologie, les maladies rares, les maladies cardiovasculaires et les maladies auto-immunes. Moderna a été nommé l'un des meilleurs employeurs biopharmaceutiques par Science au cours des huit dernières années. Pour en savoir plus, visitez www.modernatx.com.

L'accent de Moderna sur le cancer

Chez Moderna, nous tenons la promesse de la science de l'ARNm de créer une nouvelle génération de médicaments transformateurs pour les patients. Nous travaillons sans relâche pour développer notre modalité thérapeutique contre le cancer en découvrant des médicaments à base d'ARNm qui exploitent le système immunitaire de l'organisme pour identifier et tuer les cellules cancéreuses de la même manière que le système immunitaire identifie et cible les infections. Un exemple de candidat prometteur en oncologie est la création de vaccins anticancéreux individualisés, basés sur l'ARNm, qui délivrent un médicament individualisé à un patient à la fois. Nous continuons également à renforcer notre portefeuille grâce à des collaborations stratégiques qui augmentent notre potentiel d'amélioration des options de traitement pour les patients atteints de cancer.

Déclaration prospective de Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, États-Unis

Ce communiqué de presse de Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, États-Unis (la « société ») comprend des « énoncés prospectifs » au sens des dispositions d'exonération de la loi américaine Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Ces déclarations sont basées sur les convictions et les attentes actuelles de la direction de l'entreprise et sont soumises à des risques et incertitudes importants. Rien ne garantit que les candidats pipeliniers recevront les approbations réglementaires nécessaires ou qu'ils réussiront sur le plan commercial. Si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si des risques ou des incertitudes se matérialisent, les résultats réels peuvent différer sensiblement de ceux énoncés dans les déclarations prospectives.

Les risques et incertitudes comprennent, mais sans s'y limiter, les conditions générales de l'industrie et la concurrence ; les facteurs économiques généraux, y compris les fluctuations des taux d'intérêt et des taux de change ; l'impact de l'épidémie mondiale de nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) ; l'impact de la réglementation de l'industrie pharmaceutique et de la législation sur les soins de santé aux États-Unis et dans le monde ; les tendances mondiales vers la maîtrise des coûts des soins de santé ; les avancées technologiques, les nouveaux produits et les brevets obtenus par les concurrents ; les défis inhérents au développement de nouveaux produits, y compris l'obtention de l'approbation réglementaire ; la capacité de l'entreprise à prédire avec précision les conditions futures du marché ; difficultés ou retards de fabrication; instabilité financière des économies internationales et risque souverain ; la dépendance vis-à-vis de l'efficacité des brevets de la société et d'autres protections pour les produits innovants ; et l'exposition à des litiges, y compris des litiges en matière de brevets, et/ou des actions réglementaires.

La société n'assume aucune obligation de mettre à jour publiquement toute déclaration prospective, que ce soit à la suite de nouvelles informations, d'événements futurs ou autrement. D'autres facteurs susceptibles de faire différer sensiblement les résultats de ceux décrits dans les déclarations prospectives peuvent être trouvés dans le rapport annuel de la société sur formulaire 10-K pour l'exercice clos le 31 décembre 2021 et les autres documents déposés par la société auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC) disponibles sur le site Internet de la SEC (www.sec.gov).

Énoncés prospectifs de Moderna

Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, telle que modifiée, notamment concernant : le développement par Moderna et Merck d'un vaccin personnalisé contre le cancer (ARNm-4157/V940) ; la capacité et le potentiel de l'ARNm-4157/V940 à améliorer les taux de survie sans récidive (RFS) chez les patients atteints de mélanome de stade III/IV ; le profil de tolérabilité et d'innocuité pour l'ARNm-4157/V940 ; le potentiel de l'ARNm, y compris l'ARNm-4157, pour traiter efficacement différents types de cancer, y compris le mélanome, et les plans pour étudier le traitement d'autres types de cancer ; le développement potentiel de vaccins et de traitements personnalisés contre le cancer ; prévoit de mener un essai de phase 3 de l'ARNm-4157/V940 ; la capacité d'un vaccin anticancéreux personnalisé à déclencher une réponse antitumorale adaptée spécifique à la signature de mutation tumorale d'un patient ; et le potentiel d'approbation réglementaire et de commercialisation de l'ARNm-4157/V940. Les déclarations prospectives contenues dans ce communiqué de presse ne sont ni des promesses ni des garanties, et vous ne devez pas vous fier indûment à ces déclarations prospectives car elles impliquent des risques connus et inconnus, des incertitudes et d'autres facteurs, dont beaucoup échappent au contrôle de Moderna et qui pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ceux exprimés ou sous-entendus par ces déclarations prospectives. Ces risques, incertitudes et autres facteurs comprennent les autres risques et incertitudes décrits sous la rubrique "Facteurs de risque" dans le dernier rapport annuel de Moderna sur formulaire 10-K et le rapport trimestriel sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos le 31 mars 2022, chacun déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC) des États-Unis et dans les documents déposés ultérieurement par Moderna auprès de la SEC, qui sont disponibles sur le site Web de la SEC à l'adresse www.sec.gov. Sauf si la loi l'exige, Moderna décline toute intention ou responsabilité de mettre à jour ou de réviser les déclarations prospectives contenues dans ce communiqué de presse en cas de nouvelles informations, de développements futurs ou autres. Ces déclarations prospectives sont basées sur les attentes actuelles de Moderna et ne sont valables qu'à la date de ce communiqué de presse.

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