La médecine la plus personnalisée : Étudier la maladie rare de votre propre enfant

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Le jour où le fils de Michael Boland est né en juillet 2018 était parfaitement normal. C'était un accouchement de routine, et le petit Lukas a réussi l'Apgar, un test de santé standard administré aux nouveau-nés. Le lendemain, Boland a fait un rapide voyage de retour. Alors qu'il retournait dans la chambre d'hôpital, il vit Lukas bouger d'une manière soudaine et étrange.

"Ca c'était quoi?" dit-il à sa partenaire, Maja Horn.

"Nous l'avons vu faire cela plus tôt", a déclaré Horn.

Mère pour la première fois, elle se demandait si les mouvements brefs et saccadés étaient typiques des nouveau-nés. Ou peut-être était-ce le hoquet?

Boland soupçonnait le contraire. Biologiste cellulaire à l'Institut de médecine génomique de l'Université de Columbia, il étudie les encéphalopathies développementales et épileptiques. Il savait à quoi ressemblaient les crises chez les nourrissons. Lorsque Lukas a repris le même chemin une heure plus tard, Boland a alerté les médecins. Ils ont emmené Lukas à l'unité de soins intensifs néonatals et l'ont mis sous anticonvulsivant. Deux semaines et demie plus tard, des tests génétiques ont révélé une mutation dans un gène appelé STXBP1.

"Oh mon Dieu, j'étais dévasté", dit Boland. "J'avais une idée de ce à quoi nous étions confrontés."

Trouver le point de mire : À l'aide de modèles dérivés de cellules souches, l'équipe de Michael Boland teste deux thérapies géniques pour le syndrome STXBP1.

Photographie d'Akasha Rabut

Il n'avait pas étudié STXBP1, ou protéine de liaison à la syntaxine 1, mais il savait qu'elle jouait un rôle essentiel dans la transmission des signaux électriques entre les neurones. Les chercheurs avaient identifié des mutations dans STXBP1 qui réduisent cette signalisation comme cause d'encéphalopathie épileptique infantile en 2008. Depuis lors, l'augmentation des tests génétiques a révélé l'encéphalopathie STXBP1 chez environ un enfant sur 33 000. Les symptômes cliniques varient, mais comprennent l'épilepsie et, souvent, une déficience cognitive grave; environ 20% des enfants atteints de la maladie présentent des traits autistiques. Parmi les enfants les plus touchés, dit Boland, "ils ne seront jamais propres, ils n'apprendront pas à s'habiller."

Quelques mois après la naissance de Lukas, Boland s'est assis avec ses collègues de l'Institut, David Goldstein et Wayne Frankel, et leur a dit ce qui se passait avec Lukas.

"Wayne m'a dit : "Tu te moques de moi !"", se souvient Boland. "La mâchoire de David a heurté la table."

"Quand commençons-nous à travailler sur STXBP1 ?" Boland leur a demandé.

"Immédiatement", ont-ils répondu.

Avec cela, Boland est devenu l'un des rares scientifiques dans une position peu enviable mais potentiellement importante : il transformerait son chagrin en données concrètes et étudierait l'état de son propre enfant. "Je suis un scientifique... C'est mon fils. Nous avons tous les outils ici pour le faire", dit-il. "J'ai l'impression que c'est ce pour quoi j'ai été formé."

Dans le monde des syndromes génétiques rares liés à l'autisme, les parents jouent déjà un rôle central, poussant à collecter des fonds et à faire avancer les enquêtes sur les conditions de leurs enfants. "Les parents lancent essentiellement et, franchement, réduisent les risques de la recherche", déclare Charlene Son Rigby, qui a cofondé en 2017 la Fondation STXBP1, qui compte trois parents dans son conseil consultatif scientifique, dont Boland.

Attirer à la cause des parents qui sont aussi des scientifiques ne fait que booster ces efforts. Nasha Fitter, cofondatrice de la FOXG1 Research Foundation, une fondation dirigée par des parents pour la recherche sur une maladie liée à l'autisme appelée syndrome FOXG1, avait du mal à y croire lorsqu'elle est tombée sur un message Facebook de 2017 du parent de FOXG1 Soo-Kyung Lee à propos d'une subvention qu'elle et son mari, Jae Lee, tous deux neuroscientifiques respectés, avaient obtenu. « Attendez, vous êtes des parents et vous êtes des scientifiques ? se souvient-elle avoir pensé, avant même de connaître leur savoir-faire et leur réputation de rigueur. Les Lee dirigent désormais le centre d'excellence FOXG1 de l'Université de Buffalo dans l'État de New York et reçoivent un financement considérable de la fondation. Les familles FOXG1 sont malheureuses à bien des égards, dit Fitter, "mais nous avons beaucoup de chance avec Soo et Jae".

Temps au sol : Le biologiste cellulaire Boland joue au sol avec son fils Lukas. Lukas, bientôt 4 ans, ne marche pas et n'a appris à ramper que depuis peu.

Photographie d'Akasha Rabut

Les experts voient peu de risques dans la recherche personnalisée de personnes comme Boland et les Lees, notant que les comités d'examen éthique et le processus d'examen par les pairs aident à protéger contre les conflits d'intérêts. Pendant ce temps, l'avantage de l'urgence et de l'engagement apportés par les parents-scientifiques peut être considérable. "Être super intelligent, c'est génial", déclare William Dobyns, neurologue pédiatrique et généticien médical à l'Université du Minnesota à Minneapolis, qui a aidé à identifier de nombreux troubles cérébraux monogéniques, "mais la concentration et la motivation, c'est l'un des facteurs qui font la différence. Cela fait avancer les choses."

STXBP1 et FOXG1 représentent deux d'une liste sans cesse croissante de gènes impliqués dans les conditions neurodéveloppementales liées à l'autisme au cours des 15 dernières années. Là où autrefois les enfants pouvaient avoir été diagnostiqués avec l'autisme, une déficience intellectuelle sévère, l'épilepsie ou une combinaison des trois, les tests génétiques identifient maintenant une mutation causale dans environ 40 % des cas, selon Dobyns. (Pour l'autisme sans affections concomitantes nécessitant un soutien élevé, ce nombre est bien inférieur, à un seul chiffre, dit-il.) Plus les traits d'une personne sont profonds, plus il est probable qu'une explication puisse être trouvée dans son ADN. Avoir un diagnostic génétique affine le pronostic pour un enfant et révèle si d'autres membres de la famille sont à risque. Cela permet aussi d'espérer.

"Une fois que nous reconnaissons un trouble spécifique génétiquement défini, la possibilité de développer une thérapie ciblée est là", déclare Dobyns.

Soo Lee comprenait cela mieux que la plupart. Lorsque sa fille Yuna est née en 2010, Lee était une étoile montante dans le monde de la biologie neurodéveloppementale. Ses recherches ont porté sur le rôle des facteurs de transcription, qui régulent les gènes, au cours du développement du cerveau. Les exigences de sa carrière étaient intenses - à tel point que lorsque sa petite fille a montré des signes de retards de développement profonds, elle s'est inquiétée que ce soit en quelque sorte sa faute si elle travaillait trop. Yuna a raté chaque étape, a eu d'énormes difficultés à s'alimenter et à dormir et a eu des crises qui ont commencé peu après la naissance. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a révélé une microcéphalie, un petit cerveau, mais les tests génétiques n'ont initialement révélé aucune mutation. Yuna a reçu un diagnostic de syndrome de Rett congénital, un fourre-tout pour les enfants qui présentent des similitudes cliniques avec la maladie liée à l'autisme.

Les Lee ont insisté pour continuer à chercher un coupable génétique. Soo Lee a pris l'habitude de porter les résultats d'IRM de Yuna partout où elle allait, y compris une réunion de plusieurs jours pour les National Institutes of Health qui s'est tenue à San Francisco, en Californie. Là, elle a parlé de l'état de santé de sa fille alors âgée de 2 ans avec un chercheur qui lui a proposé de consulter un collègue radiologue qui avait une grande expérience de la lecture des résultats d'IRM neurologique pédiatrique. Quelques jours plus tard, ce radiologue a signalé que les anomalies de la structure cérébrale de Yuna pourraient être liées à FOXG1, un gène si essentiel au développement du cerveau que les souris dépourvues des deux copies ne développent pas de cerveau fonctionnel et meurent peu après la naissance. (Il en va de même pour STXBP1.)

L'idée que sa propre fille pourrait avoir une condition liée à un gène neurodéveloppemental, codant un facteur de transcription rien de moins - la chose même que Lee a étudiée - semblait presque trop fortuite pour être crue. Bien que FOXG1 soit bien connu, le syndrome lié aux mutations de FOXG1 n'avait été nommé qu'en 2011 et n'était pas encore largement reconnu. Lorsque les Lees ont fait tester spécifiquement Yuna, le radiologue a eu raison. Soo Lee a examiné elle-même les données de séquençage brutes pour en être sûre. Elle estime que Yuna était le 20e enfant au monde à être identifié avec le syndrome FOXG1. Il y a encore moins de 1 000 cas connus, bien qu'il y en ait probablement beaucoup plus qui n'ont pas été identifiés.

Les caractéristiques du syndrome comprennent la microcéphalie, l'atrophie corticale et des connexions faibles ou manquantes entre les hémisphères cérébraux, ainsi que des convulsions, des troubles cognitifs, l'absence de langage, des troubles du mouvement et, parfois, l'autisme. Les enfants qui ont une copie complètement inactivée du gène, comme Yuna, ont plus de traits invalidants que ceux avec une version plus légèrement affectée qui produit la protéine FOXG1 défectueuse.

Le diagnostic de Yuna a incité Soo Lee à faire de FOXG1 une pièce maîtresse de ses recherches. "J'ai pensé, c'est ce que je dois faire", dit-elle. Jae Lee, qui avait fait d'importants travaux sur la régulation génique du métabolisme, la rejoignit. "J'étais plus qu'heureux de laisser tomber tout le reste", dit-il.

Manifestation d'intérêt : la biologiste Soo-Kyung Lee avec sa fille Yuna et son fils Joon. Yuna ne peut ni marcher ni parler, mais elle aime les peluches et les jouets qui s'allument ou qui jouent de la musique.

Photographie d'Eric Tronolone

Une grande partie de la maison des Lee dans un cul-de-sac près de l'université est organisée en pensant à Yuna. La maison dispose de grands espaces et de planchers de bois franc facilement accessibles en fauteuil roulant. La construction d'une petite piscine intérieure est en cours, car Yuna a apprécié les piscines de l'hôtel qu'elle fréquentait lorsqu'elle traversait le pays de l'Oregon à Buffalo pour démarrer son centre en 2019.

Petite et mince pour une enfant de 12 ans, Yuna porte généralement des vêtements doux comme un pantalon de survêtement et un haut en polaire, les cheveux tirés en queue de cheval sur la tête avec un chouchou flou. (Son père est devenu très doué pour se coiffer le matin.) Elle ne peut ni marcher ni parler, mais sa famille sait ce qu'elle aime, y compris les peluches et les jouets qui s'allument ou qui jouent de la musique. De retour de son école spécialisée, elle passe beaucoup de temps dans une aire de jeux qu'ils ont aménagée pour elle dans une alcôve à côté de la cuisine. Son mauvais contrôle moteur signifie qu'elle bouge constamment, mais lorsque son soignant met un autocollant sur le canapé et encourage Yuna à aller le chercher, la fille se berce et se dirige vers le canapé. Les Lee attribuent des années de thérapie et de travail acharné. Son mouvement est devenu "plus ciblé parce qu'elle a un meilleur contrôle", dit Jae Lee.

Ils se réjouissent d'autres petits changements durement gagnés. Yuna n'avait jamais l'habitude d'établir un contact visuel avec ses parents. Récemment, elle a commencé à leur jeter un coup d'œil par la fenêtre du bus scolaire alors qu'ils se saluaient au revoir le matin. Un jour où Jae n'a pas rejoint Soo dans l'allée, Yuna a semblé beaucoup plus longue que d'habitude. Soo dit qu'elle croit que Yuna cherchait son père. Le lendemain, Jae était de retour en position et Yuna, vraisemblablement satisfaite, reprit son regard habituel. "Elle va bien mieux que ce que je pensais [était possible] il y a 5 ans", a déclaré Soo Lee. "C'est une chose très subtile. Aujourd'hui, je peux dire ce qu'elle aime, qu'elle est heureuse. C'est tellement plus facile de savoir qui est Yuna."

Temps de jeu : Lee aide Yuna à décoller les autocollants.

Photographie d'Eric Tronolone

Les recherches que Boland et les Lees ont menées jusqu'à présent diffèrent dans les détails, mais offrent une introduction scientifique fondamentale sur la façon de s'attaquer aux conditions monogénétiques. Tout d'abord, établissez des modèles viables, en commençant par des souris, et utilisez ces modèles pour étudier ce que font exactement les gènes d'intérêt dans le cerveau. Parce que ces conditions sont développementales, posez la question cruciale de savoir si le travail du gène est terminé à la naissance ou s'il se poursuit et offre une opportunité d'intervenir. Enfin, posez la question ultime : est-il possible d'inverser les dégâts et de sauver ce qui a été perdu - chez les humains, pas seulement chez les souris ?

Les Lee ont concentré leurs efforts sur des modèles de souris. Le premier qu'ils ont analysé manquait d'une copie du gène FOXG1 et montrait une structure cérébrale et un comportement altérés qui imitaient les déficits de mouvement, d'apprentissage et de mémoire observés chez les enfants atteints du syndrome FOXG1. Les Lee ont depuis créé plusieurs modèles de souris qui imitent diverses mutations trouvées chez les humains. Et ils ont montré que FOXG1 aide à établir les couches corticales du cerveau et à créer le corps calleux, qui relie les hémisphères cérébraux gauche et droit.

Boland travaille également avec un modèle de souris de STXBP1, avec l'aide de Frankel, qui a des décennies d'expérience dans le domaine. Mais Boland cultive également des cellules souches pluripotentes humaines, qu'il associe à deux modèles différents : des réseaux neuronaux bidimensionnels qui ressemblent à un treillis de dentelle, et des organoïdes cérébraux tridimensionnels, qui ressemblent à des pois chiches mais qui récapitulent fidèlement la croissance cellulaire précoce dans les cerveaux en développement. Il a même créé des modèles en utilisant les cellules de Lukas et les siennes. "[C'est] un modèle 3D du cerveau de mon fils dans un plat", a-t-il déclaré lors d'une visite du laboratoire. Les trois modèles – réseaux neuronaux, organoïdes et souris – échangent la complexité biologique contre la granularité et, ensemble, selon Boland, permettent des comparaisons plus nuancées de la façon dont les neurones typiques et STXBP1 communiquent.

Médecine personnalisée : Boland fait pousser des modèles organoïdes 3D du cerveau de son fils dans une boîte de culture.

Photographie d'Akasha Rabut

Heureusement, le travail de FOXG1 semble être incomplet à la naissance, ont découvert les Lee, et STXBP1 est essentiel à la façon dont les neurones communiquent tout au long de la vie. Cela laisse ouverte la possibilité de traitements médicamenteux ou de thérapies géniques. Boland et Frankel se concentrent sur le test de deux thérapies géniques pour STXBP1 : une thérapie de remplacement traditionnelle qui ajoute une copie fonctionnelle de STXBP1 et une adaptation de la technologie CRISPR qui régule positivement l'expression du gène. (Ce travail est soutenu par une subvention de la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum, et Boland est consultant à temps partiel pour la fondation.) Des travaux non publiés dans d'autres laboratoires ont réussi à arrêter les crises et à sauver les déficits d'apprentissage et de mémoire chez la souris, dit Boland.

Les Lee utilisent leurs souris comme plateformes pour le dépistage des drogues. Une thérapie qu'ils ont essayée dans une expérience non publiée a inversé certains des traits chez les souris modèles FOXG1. "Nous voulions confirmer si le syndrome FOXG1 pouvait être résolu", a déclaré Jae. "La réponse semble être oui. Nous étions juste complètement abasourdis."

Malgré la promesse, le traitement n'est pas imminent pour l'une ou l'autre de ces conditions. Chez eux, ces scientifiques se concentrent sur le fait d'être des parents, pas des chercheurs. La moitié du salon de Boland et Horn à Manhattan est consacrée à un tapis coloré avec des jouets empilés sur ses bords. À première vue, Lukas, à près de 4 ans, ressemble à n'importe quel enfant de son âge, avec un visage rond d'ange. Il est assis droit sur le tapis (les thérapeutes complimentent sa posture) et regarde ses parents. Mais il est vite évident que son comportement ressemble plus à celui d'un enfant d'un an. Ses problèmes d'alimentation signifient que tout ce qu'il mange doit être réduit en purée. Il ne parle pas. Il n'a appris à ramper que récemment. Il pourrait être capable de marcher vers l'âge de 6 ans environ, bien que ce ne soit pas une marche coordonnée, dit Boland.

Chaque nouvelle compétence - contrôle de la tête, s'asseoir, se redresser, ramper - était le travail de plusieurs mois, voire années. Boland et Horn les appellent des "inchstones" et non des jalons. Néanmoins, disent-ils, Lukas est facile à vivre et engagé. Il adore les toupies, les jouets musicaux et les livres cartonnés. Allongé sur le sol avec un livre d'Elmo, il penche la tête vers la page et la touche avec ses lèvres, donnant un baiser à Elmo. Un tel comportement social ressemble à un cadeau, dit Boland, tout en écrasant des patates douces, des épinards et du quinoa pour le dîner de Lukas. "Quand il peut te donner ces beaux grands yeux marrons qui regardent dans ton âme, ça facilite les choses."

Petits pas : Lukas ne parle pas mais apprend à exprimer ses besoins à travers un appareil de communication.

Photographie d'Akasha Rabut

Pendant sa grossesse, Horn, qui avait plus de 40 ans et courait un risque accru d'avoir un enfant handicapé, s'inquiétait un peu de cette possibilité. "Vas-tu faire tout ce que tu peux ?" demanda-t-elle à Boland. Il a dit qu'il le ferait. Mais c'était une conversation hypothétique, et la réalité de l'état de Lukas a été un choc. Au fil du temps, cependant, dit Horn, professeur de littérature espagnole au Barnard College de New York, elle en est venue à accepter pleinement Lukas pour qui il est, et l'expérience de l'avoir élevé l'a changée "de toutes les manières imaginables". Elle aussi a changé ses intérêts académiques pour réfléchir aux perceptions de la capacité et du handicap. Elle est heureuse que Boland étudie STXBP1 – qu'il fait, en fait, tout ce qu'il peut. Mais elle n'est pas disposée à tenter quoi que ce soit de trop risqué sur son enfant. Son objectif est de chérir Lukas tel qu'il est, "un enfant si adorable et heureux", et de faire face à l'avenir immédiat. "J'espère qu'il pourra exprimer ses besoins et ses envies sur son appareil [de communication]... pouvoir dire j'ai faim, j'ai soif", dit-elle. "Je pense que c'est totalement à portée de main."

Boland et les Lees ont également été modifiés, pour le meilleur et pour le pire.

Un dimanche après-midi, alors que Yuna avait 5 ans, Soo Lee s'est effondré dans le salon. Elle avait développé une névrite vestibulaire, une affection déstabilisante causée par une inflammation, que Soo attribue au stress. Sept ans plus tard, elle gère son état avec des médicaments mais doit limiter les heures de travail, le temps d'écran et certaines activités quotidiennes comme la conduite. Lorsque son fils de 9 ans, Joon, "veut me montrer une vidéo YouTube, il dit:" Attends, attends, laisse-moi baisser la luminosité "", dit-elle en riant.

La science est notoirement compétitive et axée sur l'ego; il n'y a pas beaucoup d'argent et de reconnaissance pour tout le monde. Pour Boland et les Lee, cependant, l'ego a moins à voir avec cela de nos jours. Indépendamment du financement ou du soutien, dit Jae Lee, "c'est ce que nous ferions". Les interactions avec d'autres scientifiques sont également différentes. Auparavant, c'était « comme tenir une main de poker », dit Boland. Pas plus. "En tant que parent, je suis moins un joueur de poker. Je suis plus comme, ce sont mes cartes. Si vous pouvez apprendre de moi, alors peut-être que cela vous aidera à développer une thérapie plus rapidement que la mienne."

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/SEGG9677